Mini-organi per capire l’azione del coronavirus

Il virus può danneggiare polmoni, fegato e reni. Il tessuto degli organi, creato in laboratorio, potrebbe spiegare alcune gravi complicazioni causate dal COVID-19.

di Smriti Mallapaty
Nature, 22 giugno 2020

Immagine: Bing Zhao, organoidi creati dalle cellule epatiche duttali infettati dal SARS-CoV-2.

I ricercatori stanno creando in laboratorio organi in miniatura per studiare il modo in cui il coronavirus infetta il corpo umano. Lo studio di questi organoidi sta rivelando la versatilità del nuovo virus nell’attaccare gli organi, dai polmoni al fegato, ai reni e all’intestino. Inoltre, stanno sperimentando l’uso di farmaci su queste piccole porzioni di tessuto per verificarne il possibile funzionamento sull’uomo.

I medici sanno, dai pazienti ospedalizzati e dalle autopsie, che l’effetto del virus è devastante, ma non è chiaro se alcuni danni siano causati direttamente dal virus o da complicazioni secondarie all’infezione.
Diversi gruppi stanno conducendo ricerche sugli organoidi per mostrare il percorso del virus nel corpo, quali cellule colpisce e quali sono i danni.
“La bellezza degli organoidi è che sono morfologicamente molto simili ai tessuti veri“, dichiara Thomas Efferth, biologo cellulare all’Università Johannes Gutenberg di Mainz, in Germania.

Normalmente i virologi studiano i virus usando linee cellulari o cellule animali coltivate in vitro, ma questo metodo non è adatto all’infezione da SARS-CoV-2 perché non simulano quello che succede nel corpo umano, sostengono i ricercatori.
Gli organoidi sono più adatti a dimostrare gli effetti del virus sui tessuti umani, afferma Núria Montserrat, una biologa delle cellule staminali all’istituto di Bioingegneria della Catalogna di Barcellona. Possono essere sviluppati per ottenere molti tipi di cellule e prendono la forma dell’organo originale. Sono anche meno costosi della sperimentazione animale, evitandone inoltre le implicazioni etiche.
Tuttavia, gli studi sul SARS-CoV-2 negli organoidi hanno dei limiti perché non riflettono il rapporto tra gli organi nel corpo, il che significa che i risultati dovranno essere confermati da sperimentazioni animali e studi clinici, dice Bart Haagmans, virologo all’Erasmus MC di Rotterdam.

L’informazione chiave che offrono gli organoidi riguarda gli effetti del SARS-CoV-2 sull’apparato respiratorio, dalle prime vie fino ai polmoni. Kazuo Takayama, un biologo delle cellule staminali dell’Università di Kyoto, e i suoi colleghi hanno sviluppato organoidi bronchiali con quattro diversi tipi di cellule, ottenute da cellule congelate provenienti dal tessuto epiteliale. Il gruppo ha constatato che il virus colpisce soprattutto cellule staminali che alimentano le cellule epiteliali, chiamate “cellule basali“, ma ha difficoltà a penetrare le cellule bronchiolari protettive secretive. L’équipe, che ha pubblicato il lavoro su BioRxiv, ora intende verificare se il virus può diffondersi dalle cellule basali ad altre cellule.

Dalle alte vie respiratorie, il virus giunge nei polmoni causando insufficienza respiratoria, una grave complicazione del COVID-19. Utilizzando dei polmoni miniaturizzati in vitro, Shuibing Chen, biologa delle cellule staminali alla Weill Cornell Medicine di New York City, ha mostrato che alcune cellule muoiono dopo essere state infettate e che il virus provoca la produzione di proteine chiamate chemochine e citochine, che possono innescare una forte risposta immunitaria. Molte persone che hanno contratto il virus sperimentano la cosiddetta tempesta citochinica, che può essere letale.
Anche Chen ha pubblicato i suoi risultati su bioRxiv e afferma che il motivo per il quale le cellule dei polmoni muoiono resta un mistero. La tecnica di Chen per la creazione degli organoidi è stata diversa da quella di Takayama: invece di crearli da cellule adulte, la biologa ha usato cellule staminali pluripotenti che sono in grado di trasformarsi in qualsiasi tipo di cellula del corpo. Gli organoidi coltivati in questo modo contengono più tipi di cellule, ma il risultato finale è meno completo e quindi potrebbe non rappresentare il tessuto adulto, dichiara Chen, che ora sta creando organoidi polmonari con cellule immuni.

Dai polmoni, il SARS-CoV-2 può diffondersi in altri organi, ma i ricercatori non sono stati sicuri del modo esatto in cui il virus si estendeva fino a quando Montserrat e le sue colleghe hanno pubblicato uno studio su Cell a maggio. Negli esperimenti con organoidi, anche creati con cellule staminali pluripotenti, hanno dimostrato che il SARS-CoV-2 può infettare l’endotelio – le cellule dei vasi sanguigni – e allora le particelle virali entrano nel sangue e circolano nel corpo. Anche gli esami patologici dei vasi sanguigni danneggiati in persone infettate dal COVID-19 supportano questa ipotesi, dichiara Josef Penninger, ingegnere genetico alla University of British Columbia di Vancouver e co-autore dello studio.

SARS-CoV2 infected human intestinal organoids

Organoidi umani intestinali infettati dal SARS-CoV-2 (colore bianco). 
Foto: Joep Beumer/Clevers group/Hubrecht Institute

Le ricerche di Penninger e Montserrat sugli organoidi suggeriscono che, una volta entrato nel sangue, il virus è in grado di infettare direttamente numerosi altri organi, inclusi i reni. Malgrado il virus abbia infettato organoidi renali, e alcune cellule siano morte, i ricercatori non sono sicuri che questa sia la causa diretta del malfunzionamento del fegato osservato in alcuni pazienti.

Un altro studio su un organoide epatico ha rilevato che il virus può infettare e uccidere le cellule che contribuiscono alla produzione della bile, note come colangiociti. Molti ricercatori pensavano che i danni epatici osservati in persone infettate dal COVID-19 fossero causati da un’esagerata risposta immunitaria o da effetti collaterali dei farmaci, afferma Bing Zhao, biologo cellulare alla Fudan University di Shanghai, che ha pubblicato i suoi risultati su Protein & Cell in cui “suggerisce che il virus può attaccare direttamente il tessuto epatico e danneggiarlo“.
Il virus si può anche replicare nelle cellule dell’intestino, cioè gli enterociti, secondo uno studio di Science che ha sperimentato l’uso degli organoidi.

Malgrado questi risultati facciano chiarezza, l’uso degli organoidi, secondo Haagmans, che ha sviluppato quelli sul fegato, “è troppo presto per stabilire la loro rilevanza”. Bisogna sviluppare sistemi più complessi per capire meglio come il virus interagisce col sistema immunitario.

Nature 583, 15-16 (2020)

Traduzione libera e in estratto: Francesca Adrower

Articolo originale e completo, con note bibliografiche.

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